Mädchen in Judo-Kampfposition

Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome

Autoinflammatorisch-rheumatologische Erkrankungen

Spezialisiert auf seltene Erkrankungen, unterstützen wir Ärzte darin, ihren Patienten mit autoinflammatorisch-rheumatologischen Erkrankungen eine bestmögliche Behandlung und somit eine Verbesserung der Lebensqualität zu ermöglichen.

Neben dem Still-Syndrom und der rheumatoiden Arthritis gehören auch CAPS (Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome) zu unseren Schwerpunkten in der Behandlung autoinflammatorisch-rheumatologischer Erkrankungen.

CAPS (Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome)

Klassifikation Immunologischer Erkrankungen1

Die Klassifikation immunologischer Erkrankungen.

Unter dem Begriff CAPS werden drei verschiedene Krankheitsbilder zusammengefasst:

  • Familiäres kälteinduziertes autoinflammatorisches Syndrom (FCAS oder FCAIS, alternativ FCU für Familiäre Kälte-Urtikaria),
  • Muckle-Wells-Syndrom (MWS),
  • Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease (NOMID) bzw. Chronisches infantiles neuro-kutaneo-artikuläres Syndrom (CINCA).

Der Übergang zwischen diesen einzelnen Erkrankungen ist fließend. FCAS ist die mildeste und NOMID/CINCA die schwerste Form von CAPS:

Die Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome (CAPS) umfassen drei autoinflammatorische Erkrankungen eines Kontinuums.

In Deutschland liegt die Inzidenz bei ca. 160–240 Patienten. Die Zahl der neu diagnostizierten Fälle pro Jahr beträgt ca. 2–7 im Alter von ≤ 16 Jahre.2 Es wird jedoch davon ausgegangen, dass es wahrscheinlich mehr Betroffene gibt, da die Erkrankung in vielen Fällen erst sehr spät oder gar nicht diagnostiziert wird. Die Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome kommen bei Mädchen, Jungen und den unterschiedlichen ethnischen Gruppen gleich häufig vor.3

Bei CAPS kommt es zu einer autoinflammatorischen Fehlregulation und somit zu einer überschießenden Ausschüttung des proinflammatorischen Zytokins IL-1ß. Dieses führt zu einer exzessiven, multisystemischen Entzündung, die sich in den typischen Symptomen der Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome zeigt.4

Ursache dieser Autoinflammation ist in den meisten Fällen eine Mutation im NLRP3-Gen, jedoch kann dieser Gendefekt bei ca. 40–50 % der Betroffenen mit typischen CAPS-Symptomen nicht nachgewiesen werden.5, 6

Typische frühe Anzeichen für die Erkrankung CAPS sind: 7, 8, 9

  • Periodisches Fieber,
  • Fatique und Kopfschmerzen,
  • Entzündliche Manifestationen an Auge und Ohr,
  • Ausschlag (urtikaria-ähnlich, meist nicht juckend),
  • Gelenkschmerzen und -schwellungen.

Werden die Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome nicht frühzeitig diagnostiziert und adäquat behandelt, kann es zu schweren Spätfolgen und Komplikationen kommen.

Image
Sobi Information

Mehr über
die Therapie erfahren

Verlauf

Die Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome (CAPS) treten auf Grund des häufig vorliegenden Gendefekts in den meisten Fällen bereits im Säuglingsalter auf. Zuweilen bilden sich die Symptome erst im weiteren Verlauf der Kindheit aus.3 Die drei CAPS-Formen zeigen eine unterschiedliche Intensität und Ausprägung der Symptome.3

FCAS: Milde Form mit immer wiederkehrenden grippeartigen Krankheitsschüben, die vor allem durch Kälte (z. B. durch einen klimatisierten Raum) ausgelöst werden und meistens etwa 24 Stunden andauern. Die Betroffenen haben Fieber, Schüttelfrost und Kopfschmerzen sowie urtikaria-ähnlichen Ausschlag.

MWS: Mittelschwere Form mit eher konstanten Symptomen (z. B. chronische Müdigkeit) sowie episodisch und spontan auftretenden Fieberschüben und Ausschlag in Verbindung mit einer Entzündung der Gelenke oder Augen. Mögliche Komplikationen sind ein fortschreitender Hörverlust und eine systemische Amyloidose.

NOMID/CINCA: Schwerste Form, bei der die Patienten unter ständigen neurologischen Symptomen (z. B. chronische nicht-infektiöse Hirnhautentzündung, erhöhter Hirndruck mit Kopfschmerz, Übelkeit und Erbrechen, geistiger Retardierung) und an Gelenkbeteiligungen infolge Knorpelwucherungen leiden. Bei besonders schwerer Ausprägung der klinischen NOMID/CINCA-Symptome kann es zu vorzeitigem Tod kommen. Unbehandelt haben viele Patienten eine verkürzte Lebenserwartung, da sie an den Folgen der Organentzündungen, Amyloidose oder Infektionen vorzeitig versterben.10

Bei allen CAPS-Verläufen besteht die Gefahr schwerer Organschädigungen. Diese können nur mit einem frühestmöglichen Therapiebeginn aufgehalten bzw. vermieden werden.

Symptome

Die Ausprägung und Intensität der Symptome der Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome (CAPS) sind davon abhängig, ob die Erkrankung frühzeitig diagnostiziert und eine adäquate Therapie rechtzeitig begonnen wird:

Bei Patienten mit der autoinflammatorischen Erkrankung CAPS kommt der frühzeitigen Diagnose und Therapieeinleitung eine hohe Bedeutung zu, um die Symptome schnell und nachhaltig zu mindern und damit das Risiko bleibender Organschädigungen und Spätfolgen zu reduzieren.

Diagnose

Die Diagnose der Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome (CAPS) erfolgt in drei Schritten.

1. Schritt: Leidet der Betroffene an rezidivierenden Fieber, so werden zunächst alle möglichen Ursachen anderer nicht-autoinflammatorischer Erkrankungen ausgeschlossen.14

Informationen zum Ausschluss nicht-autoinflammatorischer bei der Erkrankung Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome (CAPS)

2: Schritt: Konnten andere Krankheitsursachen ausgeschlossen werden, so wird im nächsten Schritt der klinische Befund z. B. mit Hilfe der EUROFEVER-Diagnosekritierien verifiziert. Mit Hilfe dieser Diagnosekriterien wird der Krankheitsverdacht CAPS erhärtet.15

3. Schritt: Der Krankheitsverdacht CAPS kann abschließend mit der genetischen Mutationsanalyse abgesichert werden.16, 17

Therapieoptionen

Da die Cryopryin assoziierten periodischen Syndrome (CAPS) auf einer autoinflammatorischen Fehlregulation beruht, kann sie nicht geheilt werden. Dennoch können die Entzündungszeichen einer aktiven Erkrankung nahezu stillgelegt werden, wenn die Therapie so früh wie möglich begonnen wird. Ziel eines frühzeitigen Therapiebeginns ist die schnelle und nachhaltige Verbesserung der IL-1 getriggerten Autoinflammation, um irreversible Organschäden zu vermeiden und die Organfunktionen zu erhalten.

Die IL-1-Hemmung ist gemäß der Leitlinienempfehlungen zum Management von CAPS ein wichtiger Therapiebaustein für jedes Erkrankungsalter und -spektrum.17 Hierzu werden IL-1-Inhibitoren, wie z. B. IL-1-Rezeptorantagonisten oder IL-1 monoklonale Antikörper eingesetzt. Da die genetische Mutation nicht in allen Fällen nachgewiesen werden kann5, 6, erfolgt die Einleitung der Therapie auf Basis der Anamnese sowie der klinischen Diagnose mit und ohne Mutationsnachweis.

Im Gegensatz zur Behandlung von anderen autoinflammatorischen Erkrankungen zeigen andere DMARDs bzw. Biologika keine Hinweise für eine Wirksamkeit bei CAPS.

Zusätzlich können entzündungshemmende Schmerzmittel (NSAIDs) oder Kortikosteroide zur Symptomlinderung eingesetzt und eine passende Begleittherapie ergänzt werden17, wie z. B.

  • Physiotherapie,
  • Orthesen,
  • Hörhilfen.

Durch ein regelmäßiges Monitoring einschließlich einer muskuloskelettalen und neurologischen Untersuchung während der Therapie wird sichergestellt, dass rechtzeitig Dosisanpassungen vorgenommen und eine notwendige Begleittherapie eingeleitet werden kann.18

CAPS: Weitere Informationen für Patienten

1 McGonagle D et al. PLoS Med 2006; 3(8): e297. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030297

2 Lainka E. Klin Padiatr 2010; 222(6):356361.

3 https://www.rheuma-online.de/krankheitsbilder/cryopyrin-assoziierte-periodische-syndrome-caps/, aufgerufen am 17.04.19

4 Dinarello CA. Immunity. 2004;20(3):2434.

5 Aksentijevich et al. 2002 Athritis&Rheum; 46(12):33403348 i

6 Aksentijevich et al. ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 56, No. 4,2007, pp 12731285.

7. Sibley CH et al. Arthritis Rheum 2012; 64(7):23752386.

8. Yu J.R. & Leslie K.S. Curr Allergy Asthma Rep 2011; 11(1):1220.

9. Lachmann HJ et al. Arthritis Rheum 2011; 63(2):31432.

10. Häfner R et al. Akt Rheumatol 2016; 41(05):394404.

11. Dinarello CA. Eur J Immunol 2011; 41(5):12031217.

12. Goldbach-Mansky R. Curr Rheumatol Rep 2011; 13(2):123131.

13. Goldbach-Mansky R et al. N Engl J Med 2006; 355(6):581592.

14. Knockheart et al. Infect Dis Clin N Am. 2007.

15. Federici S et al. Ann Rheum Dis 2015; 0:17.

16. Bienias M et al. Z Rheumatol 2017;76:295302.

17. DGRh-Kongress 2017, Dr. Heinz Gabriel, Tübingen: Genetische Tools für den Kliniker: Fortschritte und Limitationen.

18. ter Haar NM et al. Ann Rheum Dis. 2015; 74(9):16361644.

Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome

Autoinflammatorisch-rheumatologische Erkrankungen

Spezialisiert auf seltene Erkrankungen, unterstützen wir Ärzte darin, ihren Patienten mit autoinflammatorisch-rheumatologischen Erkrankungen eine bestmögliche Behandlung und somit eine Verbesserung der Lebensqualität zu ermöglichen.

Neben dem Still-Syndrom und der rheumatoiden Arthritis gehören auch CAPS (Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome) zu unseren Schwerpunkten in der Behandlung autoinflammatorisch-rheumatologischer Erkrankungen.

CAPS (Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome)

Klassifikation Immunologischer Erkrankungen1

Die Klassifikation immunologischer Erkrankungen.

Unter dem Begriff CAPS werden drei verschiedene Krankheitsbilder zusammengefasst:

  • Familiäres kälteinduziertes autoinflammatorisches Syndrom (FCAS oder FCAIS, alternativ FCU für Familiäre Kälte-Urtikaria),
  • Muckle-Wells-Syndrom (MWS),
  • Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease (NOMID) bzw. Chronisches infantiles neuro-kutaneo-artikuläres Syndrom (CINCA).

Der Übergang zwischen diesen einzelnen Erkrankungen ist fließend. FCAS ist die mildeste und NOMID/CINCA die schwerste Form von CAPS:

Die Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome (CAPS) umfassen drei autoinflammatorische Erkrankungen eines Kontinuums.

In Deutschland liegt die Inzidenz bei ca. 160–240 Patienten. Die Zahl der neu diagnostizierten Fälle pro Jahr beträgt ca. 2–7 im Alter von ≤ 16 Jahre.2 Es wird jedoch davon ausgegangen, dass es wahrscheinlich mehr Betroffene gibt, da die Erkrankung in vielen Fällen erst sehr spät oder gar nicht diagnostiziert wird. Die Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome kommen bei Mädchen, Jungen und den unterschiedlichen ethnischen Gruppen gleich häufig vor.3

Bei CAPS kommt es zu einer autoinflammatorischen Fehlregulation und somit zu einer überschießenden Ausschüttung des proinflammatorischen Zytokins IL-1ß. Dieses führt zu einer exzessiven, multisystemischen Entzündung, die sich in den typischen Symptomen der Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome zeigt.4

Ursache dieser Autoinflammation ist in den meisten Fällen eine Mutation im NLRP3-Gen, jedoch kann dieser Gendefekt bei ca. 40–50 % der Betroffenen mit typischen CAPS-Symptomen nicht nachgewiesen werden.5, 6

Typische frühe Anzeichen für die Erkrankung CAPS sind: 7, 8, 9

  • Periodisches Fieber,
  • Fatique und Kopfschmerzen,
  • Entzündliche Manifestationen an Auge und Ohr,
  • Ausschlag (urtikaria-ähnlich, meist nicht juckend),
  • Gelenkschmerzen und -schwellungen.

Werden die Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome nicht frühzeitig diagnostiziert und adäquat behandelt, kann es zu schweren Spätfolgen und Komplikationen kommen.

Image
Sobi Information

Mehr über
die Therapie erfahren

Verlauf

Die Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome (CAPS) treten auf Grund des häufig vorliegenden Gendefekts in den meisten Fällen bereits im Säuglingsalter auf. Zuweilen bilden sich die Symptome erst im weiteren Verlauf der Kindheit aus.3 Die drei CAPS-Formen zeigen eine unterschiedliche Intensität und Ausprägung der Symptome.3

FCAS: Milde Form mit immer wiederkehrenden grippeartigen Krankheitsschüben, die vor allem durch Kälte (z. B. durch einen klimatisierten Raum) ausgelöst werden und meistens etwa 24 Stunden andauern. Die Betroffenen haben Fieber, Schüttelfrost und Kopfschmerzen sowie urtikaria-ähnlichen Ausschlag.

MWS: Mittelschwere Form mit eher konstanten Symptomen (z. B. chronische Müdigkeit) sowie episodisch und spontan auftretenden Fieberschüben und Ausschlag in Verbindung mit einer Entzündung der Gelenke oder Augen. Mögliche Komplikationen sind ein fortschreitender Hörverlust und eine systemische Amyloidose.

NOMID/CINCA: Schwerste Form, bei der die Patienten unter ständigen neurologischen Symptomen (z. B. chronische nicht-infektiöse Hirnhautentzündung, erhöhter Hirndruck mit Kopfschmerz, Übelkeit und Erbrechen, geistiger Retardierung) und an Gelenkbeteiligungen infolge Knorpelwucherungen leiden. Bei besonders schwerer Ausprägung der klinischen NOMID/CINCA-Symptome kann es zu vorzeitigem Tod kommen. Unbehandelt haben viele Patienten eine verkürzte Lebenserwartung, da sie an den Folgen der Organentzündungen, Amyloidose oder Infektionen vorzeitig versterben.10

Bei allen CAPS-Verläufen besteht die Gefahr schwerer Organschädigungen. Diese können nur mit einem frühestmöglichen Therapiebeginn aufgehalten bzw. vermieden werden.

Symptome

Die Ausprägung und Intensität der Symptome der Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome (CAPS) sind davon abhängig, ob die Erkrankung frühzeitig diagnostiziert und eine adäquate Therapie rechtzeitig begonnen wird:

Bei Patienten mit der autoinflammatorischen Erkrankung CAPS kommt der frühzeitigen Diagnose und Therapieeinleitung eine hohe Bedeutung zu, um die Symptome schnell und nachhaltig zu mindern und damit das Risiko bleibender Organschädigungen und Spätfolgen zu reduzieren.

Diagnose

Die Diagnose der Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome (CAPS) erfolgt in drei Schritten.

1. Schritt: Leidet der Betroffene an rezidivierenden Fieber, so werden zunächst alle möglichen Ursachen anderer nicht-autoinflammatorischer Erkrankungen ausgeschlossen.14

Informationen zum Ausschluss nicht-autoinflammatorischer bei der Erkrankung Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome (CAPS)

2: Schritt: Konnten andere Krankheitsursachen ausgeschlossen werden, so wird im nächsten Schritt der klinische Befund z. B. mit Hilfe der EUROFEVER-Diagnosekritierien verifiziert. Mit Hilfe dieser Diagnosekriterien wird der Krankheitsverdacht CAPS erhärtet.15

3. Schritt: Der Krankheitsverdacht CAPS kann abschließend mit der genetischen Mutationsanalyse abgesichert werden.16, 17

Therapieoptionen

Da die Cryopryin assoziierten periodischen Syndrome (CAPS) auf einer autoinflammatorischen Fehlregulation beruht, kann sie nicht geheilt werden. Dennoch können die Entzündungszeichen einer aktiven Erkrankung nahezu stillgelegt werden, wenn die Therapie so früh wie möglich begonnen wird. Ziel eines frühzeitigen Therapiebeginns ist die schnelle und nachhaltige Verbesserung der IL-1 getriggerten Autoinflammation, um irreversible Organschäden zu vermeiden und die Organfunktionen zu erhalten.

Die IL-1-Hemmung ist gemäß der Leitlinienempfehlungen zum Management von CAPS ein wichtiger Therapiebaustein für jedes Erkrankungsalter und -spektrum.17 Hierzu werden IL-1-Inhibitoren, wie z. B. IL-1-Rezeptorantagonisten oder IL-1 monoklonale Antikörper eingesetzt. Da die genetische Mutation nicht in allen Fällen nachgewiesen werden kann5, 6, erfolgt die Einleitung der Therapie auf Basis der Anamnese sowie der klinischen Diagnose mit und ohne Mutationsnachweis.

Im Gegensatz zur Behandlung von anderen autoinflammatorischen Erkrankungen zeigen andere DMARDs bzw. Biologika keine Hinweise für eine Wirksamkeit bei CAPS.

Zusätzlich können entzündungshemmende Schmerzmittel (NSAIDs) oder Kortikosteroide zur Symptomlinderung eingesetzt und eine passende Begleittherapie ergänzt werden17, wie z. B.

  • Physiotherapie,
  • Orthesen,
  • Hörhilfen.

Durch ein regelmäßiges Monitoring einschließlich einer muskuloskelettalen und neurologischen Untersuchung während der Therapie wird sichergestellt, dass rechtzeitig Dosisanpassungen vorgenommen und eine notwendige Begleittherapie eingeleitet werden kann.18

CAPS: Weitere Informationen für Patienten

1 McGonagle D et al. PLoS Med 2006; 3(8): e297. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030297

2 Lainka E. Klin Padiatr 2010; 222(6):356361.

3 https://www.rheuma-online.de/krankheitsbilder/cryopyrin-assoziierte-periodische-syndrome-caps/, aufgerufen am 17.04.19

4 Dinarello CA. Immunity. 2004;20(3):2434.

5 Aksentijevich et al. 2002 Athritis&Rheum; 46(12):33403348 i

6 Aksentijevich et al. ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 56, No. 4,2007, pp 12731285.

7. Sibley CH et al. Arthritis Rheum 2012; 64(7):23752386.

8. Yu J.R. & Leslie K.S. Curr Allergy Asthma Rep 2011; 11(1):1220.

9. Lachmann HJ et al. Arthritis Rheum 2011; 63(2):31432.

10. Häfner R et al. Akt Rheumatol 2016; 41(05):394404.

11. Dinarello CA. Eur J Immunol 2011; 41(5):12031217.

12. Goldbach-Mansky R. Curr Rheumatol Rep 2011; 13(2):123131.

13. Goldbach-Mansky R et al. N Engl J Med 2006; 355(6):581592.

14. Knockheart et al. Infect Dis Clin N Am. 2007.

15. Federici S et al. Ann Rheum Dis 2015; 0:17.

16. Bienias M et al. Z Rheumatol 2017;76:295302.

17. DGRh-Kongress 2017, Dr. Heinz Gabriel, Tübingen: Genetische Tools für den Kliniker: Fortschritte und Limitationen.

18. ter Haar NM et al. Ann Rheum Dis. 2015; 74(9):16361644.