pHLH Junge mit Fernrohr

Hämophagozytische Lymphohistiozytose

Sobi ist seit vielen Jahren spezialisiert auf Therapien in der Behandlung von seltenen, auch immunologischen Erkrankungen. Dabei haben wir stets konsequent die Bedürfnisse von Patienten in den Mittelpunkt gestellt und Ärzte darin unterstützt, die bestmögliche Behandlung zu erzielen.

Einer unserer Schwerpunkte im Bereich der immunologischen Erkrankungen ist die hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH).

Hämophagozytische Lymphohistiozytose und ihre Formen

Die hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) ist gekennzeichnet durch eine krankhaft veränderte Funktion des Immunsystems. Vereinfacht gesagt, findet im Körper z. B. bei einer Infektion eine Überreaktion der Immunabwehr statt, die es aber trotzdem nicht schafft, die krankmachenden Erreger zu eliminieren. Dadurch werden immer weiter entzündungsfördernde Botenstoffe im Überschuss produziert („Zytokinsturm“) und u. a. im Knochenmark, der Milz und der Leber werden Zellen des blutbildenden Systems „angegriffen“ (= phagozytiert).

Man unterscheidet zwei Hauptformen der HLH 1–4:

  • Primäre (vererbte) HLH (pHLH): Der Immundefekt wird durch verschiedene Mutationen in Genen vererbt. Erste Symptome treten im Durchschnitt im Alter von 5,1 Monaten auf. Eine Manifestation erfolgt meist im 1. Lebensjahr.
  • Sekundäre (erworbene) HLH (sHLH): Sie wird durch andere Grunderkrankungen wie bestimmte Infektionen, Krebserkrankungen oder immunologische Erkrankungen hervorgerufen.
    Diese Form der HLH kann in jedem Lebensalter auftreten.

Primäre hämophagozytische Lymphohistiozytose: Ein lebensbedrohliches Syndrom, das schnelles Handeln erfordert

Die primäre hämophagozytische Lymphohistiozytose (pHLH) ist eine seltene Erkrankung des Immunsystems. Im Schnitt wird bei einem von 100.000 Neugeborenen bzw. Kindern eine pHLH diagnostiziert5. Bei diesen Kindern führen genetische Defekte zu einer fehlerhaften Funktion des Immunsystems: Dadurch kann bereits ein leichter Infekt wie eine Erkältung zu einer übermäßigen Entzündungsreaktion des Körpers führen, ohne dass der auslösende Erreger erfolgreich bekämpft wird3,6,7. Der Krankheitszustand der Patienten kann schnell lebensbedrohlich werden, dann ist schnelles Handeln erforderlich.

Zur Eindämmung der überschießenden Entzündungsreaktion gibt es neue Therapieansätze, an denen geforscht wird. Hier informieren wir Sie zu diesem seltenen Hyperinflammationssyndrom und geben einen Ausblick auf potentielle neue Behandlungsmöglichkeiten.

Patientengeschichten, die Mut machen

Primäre hämophagozytische Lymphohistiozytose: Mia und ihre Geschichte.

Informationen für Fachkreise

(DocCheck-Login notwendig)

Wie entsteht der Zytokinsturm bei der pHLH?

 

Um infektiöse Erreger erfolgreich bekämpfen zu können, hat der Körper sogenannte zytotoxische T-Zellen oder natürliche Killer(NK)-Zellen. Das sind Zellen, die Stoffe freisetzen können, die die infizierte Zelle zerstören. Diese Zellen setzen auch entzündungsfördernde Botenstoffe (sogenannte Zytokine) frei. Bei pHLH ist die natürliche Erregerabwehr jedoch durch genetisch bedingte Mutationen gestört und die infizierten Stellen können nicht erfolgreich durch die T- und NK-Zellen zerstört werden. In der Folge werden die T- und NK-Zellen immer weiter stimuliert und setzen unkontrolliert übermäßige Mengen an Zytokinen frei – insbesondere das Schlüsselzytokin Interferon-Gamma (IFN-γ) (Abb. 1).
Dadurch werden die Fresszellen des Immunsystems – die Makrophagen – aktiviert, die ihrerseits noch zusätzlich entzündungsfördernde Zytokine freisetzen1,8. Diese nehmen so stark überhand, dass von einem „Zytokinsturm“ gesprochen wird. Der Zytokinsturm verursacht im ganzen Körper starke Entzündungsreaktionen, die oft schwer von einer Sepsis zu unterscheiden sind. Das Übermaß an Zytokinen führt letztendlich zu krankhafter Fress-Tätigkeit der Makrophagen: Sie vernichten körpereigene blutbildende Zellen. Es kommt zur namensgebenden Hämophagozytose1.

Abbildung 1: Pathogenese der pHLH

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Symptome der pHLH

Die pHLH weist ein breites Spektrum an klinischen Erscheinungsformen auf, was die Abgrenzung von einer Sepsis oder einer schweren Infektion im klinischen Alltag häufig erschwert1,4. Charakteristisch für die pHLH ist die Symptomtrias aus

  • anhaltendem Fieber,
  • gleichzeitiger Vergrößerung von Leber und Milz (Hepatosplenomegalie) sowie
  • einer Zellzahlabnahme in zwei oder allen drei Zellreihen der Blutbildung, also der weißen Blutkörperchen (Leukopenie), der roten Blutkörperchen (Anämie) und der Blutplättchen (Thrombozytopenie)1.

Häufig sind die meist jungen pHLH-Patienten in einem schlechten Allgemeinzustand: Sie können unter schweren neurologischen Symptomen wie Krampfanfällen, Ausfällen von Hirnnerven oder Anzeichen einer Hirnhautentzündung leiden. Außerdem können die Lymphknoten der Patienten anschwellen und es können Leber- und Lungenentzündungen, Gerinnungsstörungen, Hautveränderungen, Ansammlungen von Flüssigkeit in der Bauchhöhle und schwere Durchfälle auftreten1,4.

Rechtzeitige Diagnose ist entscheidend

Die massive Entzündungsreaktion kann mehrere Organe betreffen und zu deren Versagen bis hin zum Tod führen. Unbehandelt beträgt die mediane Überlebenszeit für Patienten mit pHLH nur etwa zwei Monate1. Daher ist es für die Patienten oft lebensrettend, wenn die Erkrankung frühzeitig erkannt wird. Jedoch verzögert sich die Diagnosestellung in vielen Fällen, da die pHLH sehr selten ist. Es besteht wenig Erfahrung mit diesem Krankheitsbild und das Syndrom kann leicht mit einer schweren Infektion verwechselt werden1.

Zur Diagnosestellung einer pHLH dienen folgende von der HLH Study Group der Histiocyte Society entwickelten Kriterien. Dafür sollten mindestens 5 der 8 Kriterien erfüllt sein oder ein genetischer Nachweis der pHLH vorliegen1,2,4:

Fieber (> 38,5 Grad Celsius),

Splenomegalie (Milzvergrößerung),

Zellzahlabnahme in mindestens zwei Zellreihen der Blutbildung (Hämoglobin < 9 g/dl; Thrombozyten < 100/nl; Neutrophile < 1/nl),

Erhöhung der Blutfette (≥ 3 mmol/l) und/oder verminderte Fibrinogen-Konzentration im Plasma (< 1,5 g/l),

Ferritin (Protein, das Eisen speichert) erhöht (≥ 500 μg/l),

sCD25 (löslicher IL-2-Rezeptor, ein Marker für die T-Zellaktivierung) erhöht (≥ 2400 U/ml),

Aktivität der natürlichen Killerzellen reduziert oder nicht nachweisbar,

Hämophagozytose (in Knochenmark, Milz, Lymphknoten).

Sind die Kriterien für eine pHLH erfüllt, sollte zeitnah eine Spezialdiagnostik in einem HLH-Referenzzentrum zur Diagnosesicherung erfolgen.

Überschießende Immunreaktion rasch behandeln

Das erste Ziel der Behandlung besteht in der Kontrolle der überschießenden, unkontrollierten Immunreaktion. Gleichzeitig sollte der infektiöse Auslöser der pHLH identifiziert und antibiotisch, antiviral oder antimykotisch therapiert werden1.
Eine allogene Stammzelltransplantation (HSZT) ist die einzige Möglichkeit der Heilung für Patienten mit pHLH1. Daher sollte so früh wie möglich mit der Suche nach einem geeigneten Spender für die Transplantation von lebensrettenden Stammzellen begonnen werden. Die HSZT ist in der Regel erfolgreicher, wenn die Symptome der pHLH unter Kontrolle sind. Wenn es gelingt, den Zytokinsturm schnell unter Kontrolle zu bringen, verbessert sich die Überlebenswahrscheinlichkeit des Kindes nach einer HSZT.

Der bisherige Therapieansatz zur Unterdrückung der überschießenden Immunantwort ist eine intensive Chemo- und Kortisontherapie. Dabei kommt hochdosiertes Dexamethason und Etoposid zum Einsatz, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Ciclosporin1,9. Doch dieses Prozedere birgt auch Risiken und nicht alle pHLH-Patienten überleben das Therapieverfahren. Zudem belastet die intensive Behandlung die Organe der pHLH-Patienten und weist schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Bei einigen Kindern gelingt es durch die Kombination aus Chemotherapie und immunsuppressiven Medikamenten nicht, das Fortschreiten der pHLH-Symptome aufzuhalten10,11.
Es besteht ein medizinischer Bedarf an zielgerichteten und besser verträglichen Behandlungsmöglichkeiten.

Zielgerichtet in die Zukunft

Ein neuer Therapieansatz für pHLH blockiert gezielt das Schlüsselzytokin IFN-γ und macht es dadurch unwirksam. So kann der Zytokinsturm und die damit einhergehende überschießende Immunreaktion unterbrochen werden und die pHLH-Patienten können einer HSZT zugeführt werden. Die Zulassung für diese Therapieoption in Europa ist eingereicht.

In Zukunft könnte die Behandlung der pHLH also auf mehreren Ansätzen ruhen – gefolgt von einer HSZT (Abb.2):

Kontrolle des auslösenden Erregers,

Kontrolle der überschießenden Immunzellen und

zielgerichtete Hemmung proinflammatorischer Zytokine

Abb. 2 Therapieansätze bei pHLH

Abbildung 2: Therapieansätze bei pHLH

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Das Unternehmen Sobi ist spezialisiert auf die Behandlung seltener Erkrankungen.

Sie haben Fragen zur pHLH? Dann kontaktieren Sie uns gern. Wir sind für Sie da!

  1. Janka G et al.: Onkopedia Leitlinie: (HLH), Stand März 2014. https://www.onkopedia.com/.
  2. Abla O, Janka G (Hrsg.): Histiocytic Disorders. Cham, Springer, 2018.
  3. Jordan MB et al.: Blood 2011;18:4041–4052.
  4. Pachlopnik Schmid J et al.: Classification, clinical manifestations, and diagnostics of HLH; in Abla O, Janka G (Hrsg.): Histiocytic Disorders. Cham, Springer, 2018, 173–187.
  5. Erker C et al.: Pediatr Clin North Am. 2017. doi: 10.1016/j.pcl.2016.08.00.
  6. Graf La Rosée P et al.: Onkopedia. HLH Leitlinie, April 2020; https://www.onkopedia.com/.
  7. Farkas J: PulmCrit (EMCrit) 2016. https://emcrit.org/pulmcrit/sepsis-hlh-overlap-syndrome-shlhos/.
  8. De Saint Basile G et al.: Genetics and pathogenesis of hemophagocytic lymphohistiocytosis; in Abla O, Janka G (Hrsg.): Histiocytic Disorders. Cham, Springer, 2018, 197–214.
  9. Trottestam H et al.: Blood 2011;118:4577–4584.
  10. Henter J-I et al.: Treatment of newly diagnosed HLH and refractory disease; in Abla O, Janka G (Hrsg.): Histiocytic Disorders. Cham, Springer, 2018, 247–263.
  11. Marsh RA, Haddad E: Br J Haematol 2018;182:185–199.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose

Sobi ist seit vielen Jahren spezialisiert auf Therapien in der Behandlung von seltenen, auch immunologischen Erkrankungen. Dabei haben wir stets konsequent die Bedürfnisse von Patienten in den Mittelpunkt gestellt und Ärzte darin unterstützt, die bestmögliche Behandlung zu erzielen.

Einer unserer Schwerpunkte im Bereich der immunologischen Erkrankungen ist die hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH).

Hämophagozytische Lymphohistiozytose und ihre Formen

Die hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) ist gekennzeichnet durch eine krankhaft veränderte Funktion des Immunsystems. Vereinfacht gesagt, findet im Körper z. B. bei einer Infektion eine Überreaktion der Immunabwehr statt, die es aber trotzdem nicht schafft, die krankmachenden Erreger zu eliminieren. Dadurch werden immer weiter entzündungsfördernde Botenstoffe im Überschuss produziert („Zytokinsturm“) und u. a. im Knochenmark, der Milz und der Leber werden Zellen des blutbildenden Systems „angegriffen“ (= phagozytiert).

Man unterscheidet zwei Hauptformen der HLH 1–4:

  • Primäre (vererbte) HLH (pHLH): Der Immundefekt wird durch verschiedene Mutationen in Genen vererbt. Erste Symptome treten im Durchschnitt im Alter von 5,1 Monaten auf. Eine Manifestation erfolgt meist im 1. Lebensjahr.
  • Sekundäre (erworbene) HLH (sHLH): Sie wird durch andere Grunderkrankungen wie bestimmte Infektionen, Krebserkrankungen oder immunologische Erkrankungen hervorgerufen.
    Diese Form der HLH kann in jedem Lebensalter auftreten.

Primäre hämophagozytische Lymphohistiozytose: Ein lebensbedrohliches Syndrom, das schnelles Handeln erfordert

Die primäre hämophagozytische Lymphohistiozytose (pHLH) ist eine seltene Erkrankung des Immunsystems. Im Schnitt wird bei einem von 100.000 Neugeborenen bzw. Kindern eine pHLH diagnostiziert5. Bei diesen Kindern führen genetische Defekte zu einer fehlerhaften Funktion des Immunsystems: Dadurch kann bereits ein leichter Infekt wie eine Erkältung zu einer übermäßigen Entzündungsreaktion des Körpers führen, ohne dass der auslösende Erreger erfolgreich bekämpft wird3,6,7. Der Krankheitszustand der Patienten kann schnell lebensbedrohlich werden, dann ist schnelles Handeln erforderlich.

Zur Eindämmung der überschießenden Entzündungsreaktion gibt es neue Therapieansätze, an denen geforscht wird. Hier informieren wir Sie zu diesem seltenen Hyperinflammationssyndrom und geben einen Ausblick auf potentielle neue Behandlungsmöglichkeiten.

Patientengeschichten, die Mut machen

Primäre hämophagozytische Lymphohistiozytose: Mia und ihre Geschichte.

Informationen für Fachkreise

(DocCheck-Login notwendig)

Wie entsteht der Zytokinsturm bei der pHLH?

 

Um infektiöse Erreger erfolgreich bekämpfen zu können, hat der Körper sogenannte zytotoxische T-Zellen oder natürliche Killer(NK)-Zellen. Das sind Zellen, die Stoffe freisetzen können, die die infizierte Zelle zerstören. Diese Zellen setzen auch entzündungsfördernde Botenstoffe (sogenannte Zytokine) frei. Bei pHLH ist die natürliche Erregerabwehr jedoch durch genetisch bedingte Mutationen gestört und die infizierten Stellen können nicht erfolgreich durch die T- und NK-Zellen zerstört werden. In der Folge werden die T- und NK-Zellen immer weiter stimuliert und setzen unkontrolliert übermäßige Mengen an Zytokinen frei – insbesondere das Schlüsselzytokin Interferon-Gamma (IFN-γ) (Abb. 1).
Dadurch werden die Fresszellen des Immunsystems – die Makrophagen – aktiviert, die ihrerseits noch zusätzlich entzündungsfördernde Zytokine freisetzen1,8. Diese nehmen so stark überhand, dass von einem „Zytokinsturm“ gesprochen wird. Der Zytokinsturm verursacht im ganzen Körper starke Entzündungsreaktionen, die oft schwer von einer Sepsis zu unterscheiden sind. Das Übermaß an Zytokinen führt letztendlich zu krankhafter Fress-Tätigkeit der Makrophagen: Sie vernichten körpereigene blutbildende Zellen. Es kommt zur namensgebenden Hämophagozytose1.

Abbildung 1: Pathogenese der pHLH

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Symptome der pHLH

Die pHLH weist ein breites Spektrum an klinischen Erscheinungsformen auf, was die Abgrenzung von einer Sepsis oder einer schweren Infektion im klinischen Alltag häufig erschwert1,4. Charakteristisch für die pHLH ist die Symptomtrias aus

  • anhaltendem Fieber,
  • gleichzeitiger Vergrößerung von Leber und Milz (Hepatosplenomegalie) sowie
  • einer Zellzahlabnahme in zwei oder allen drei Zellreihen der Blutbildung, also der weißen Blutkörperchen (Leukopenie), der roten Blutkörperchen (Anämie) und der Blutplättchen (Thrombozytopenie)1.

Häufig sind die meist jungen pHLH-Patienten in einem schlechten Allgemeinzustand: Sie können unter schweren neurologischen Symptomen wie Krampfanfällen, Ausfällen von Hirnnerven oder Anzeichen einer Hirnhautentzündung leiden. Außerdem können die Lymphknoten der Patienten anschwellen und es können Leber- und Lungenentzündungen, Gerinnungsstörungen, Hautveränderungen, Ansammlungen von Flüssigkeit in der Bauchhöhle und schwere Durchfälle auftreten1,4.

Rechtzeitige Diagnose ist entscheidend

Die massive Entzündungsreaktion kann mehrere Organe betreffen und zu deren Versagen bis hin zum Tod führen. Unbehandelt beträgt die mediane Überlebenszeit für Patienten mit pHLH nur etwa zwei Monate1. Daher ist es für die Patienten oft lebensrettend, wenn die Erkrankung frühzeitig erkannt wird. Jedoch verzögert sich die Diagnosestellung in vielen Fällen, da die pHLH sehr selten ist. Es besteht wenig Erfahrung mit diesem Krankheitsbild und das Syndrom kann leicht mit einer schweren Infektion verwechselt werden1.

Zur Diagnosestellung einer pHLH dienen folgende von der HLH Study Group der Histiocyte Society entwickelten Kriterien. Dafür sollten mindestens 5 der 8 Kriterien erfüllt sein oder ein genetischer Nachweis der pHLH vorliegen1,2,4:

Fieber (> 38,5 Grad Celsius),

Splenomegalie (Milzvergrößerung),

Zellzahlabnahme in mindestens zwei Zellreihen der Blutbildung (Hämoglobin < 9 g/dl; Thrombozyten < 100/nl; Neutrophile < 1/nl),

Erhöhung der Blutfette (≥ 3 mmol/l) und/oder verminderte Fibrinogen-Konzentration im Plasma (< 1,5 g/l),

Ferritin (Protein, das Eisen speichert) erhöht (≥ 500 μg/l),

sCD25 (löslicher IL-2-Rezeptor, ein Marker für die T-Zellaktivierung) erhöht (≥ 2400 U/ml),

Aktivität der natürlichen Killerzellen reduziert oder nicht nachweisbar,

Hämophagozytose (in Knochenmark, Milz, Lymphknoten).

Sind die Kriterien für eine pHLH erfüllt, sollte zeitnah eine Spezialdiagnostik in einem HLH-Referenzzentrum zur Diagnosesicherung erfolgen.

Überschießende Immunreaktion rasch behandeln

Das erste Ziel der Behandlung besteht in der Kontrolle der überschießenden, unkontrollierten Immunreaktion. Gleichzeitig sollte der infektiöse Auslöser der pHLH identifiziert und antibiotisch, antiviral oder antimykotisch therapiert werden1.
Eine allogene Stammzelltransplantation (HSZT) ist die einzige Möglichkeit der Heilung für Patienten mit pHLH1. Daher sollte so früh wie möglich mit der Suche nach einem geeigneten Spender für die Transplantation von lebensrettenden Stammzellen begonnen werden. Die HSZT ist in der Regel erfolgreicher, wenn die Symptome der pHLH unter Kontrolle sind. Wenn es gelingt, den Zytokinsturm schnell unter Kontrolle zu bringen, verbessert sich die Überlebenswahrscheinlichkeit des Kindes nach einer HSZT.

Der bisherige Therapieansatz zur Unterdrückung der überschießenden Immunantwort ist eine intensive Chemo- und Kortisontherapie. Dabei kommt hochdosiertes Dexamethason und Etoposid zum Einsatz, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Ciclosporin1,9. Doch dieses Prozedere birgt auch Risiken und nicht alle pHLH-Patienten überleben das Therapieverfahren. Zudem belastet die intensive Behandlung die Organe der pHLH-Patienten und weist schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Bei einigen Kindern gelingt es durch die Kombination aus Chemotherapie und immunsuppressiven Medikamenten nicht, das Fortschreiten der pHLH-Symptome aufzuhalten10,11.
Es besteht ein medizinischer Bedarf an zielgerichteten und besser verträglichen Behandlungsmöglichkeiten.

Zielgerichtet in die Zukunft

Ein neuer Therapieansatz für pHLH blockiert gezielt das Schlüsselzytokin IFN-γ und macht es dadurch unwirksam. So kann der Zytokinsturm und die damit einhergehende überschießende Immunreaktion unterbrochen werden und die pHLH-Patienten können einer HSZT zugeführt werden. Die Zulassung für diese Therapieoption in Europa ist eingereicht.

In Zukunft könnte die Behandlung der pHLH also auf mehreren Ansätzen ruhen – gefolgt von einer HSZT (Abb.2):

Kontrolle des auslösenden Erregers,

Kontrolle der überschießenden Immunzellen und

zielgerichtete Hemmung proinflammatorischer Zytokine

Abb. 2 Therapieansätze bei pHLH

Abbildung 2: Therapieansätze bei pHLH

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Das Unternehmen Sobi ist spezialisiert auf die Behandlung seltener Erkrankungen.

Sie haben Fragen zur pHLH? Dann kontaktieren Sie uns gern. Wir sind für Sie da!

  1. Janka G et al.: Onkopedia Leitlinie: (HLH), Stand März 2014. https://www.onkopedia.com/.
  2. Abla O, Janka G (Hrsg.): Histiocytic Disorders. Cham, Springer, 2018.
  3. Jordan MB et al.: Blood 2011;18:4041–4052.
  4. Pachlopnik Schmid J et al.: Classification, clinical manifestations, and diagnostics of HLH; in Abla O, Janka G (Hrsg.): Histiocytic Disorders. Cham, Springer, 2018, 173–187.
  5. Erker C et al.: Pediatr Clin North Am. 2017. doi: 10.1016/j.pcl.2016.08.00.
  6. Graf La Rosée P et al.: Onkopedia. HLH Leitlinie, April 2020; https://www.onkopedia.com/.
  7. Farkas J: PulmCrit (EMCrit) 2016. https://emcrit.org/pulmcrit/sepsis-hlh-overlap-syndrome-shlhos/.
  8. De Saint Basile G et al.: Genetics and pathogenesis of hemophagocytic lymphohistiocytosis; in Abla O, Janka G (Hrsg.): Histiocytic Disorders. Cham, Springer, 2018, 197–214.
  9. Trottestam H et al.: Blood 2011;118:4577–4584.
  10. Henter J-I et al.: Treatment of newly diagnosed HLH and refractory disease; in Abla O, Janka G (Hrsg.): Histiocytic Disorders. Cham, Springer, 2018, 247–263.
  11. Marsh RA, Haddad E: Br J Haematol 2018;182:185–199.